Эффективность применения Антиоксидантов в лечении Диабетической ретинопатии

Клиническое исследование:
Оценка эффективности и безопасности «Глюкоберри» в комплексной терапии сахарного диабета и его осложнений
ЭНЦ РАМН - Миленькая Т.М., проф., д.м.н., главный научный сотрудник, Москва 2007 г.

Актуальность

Сахарный диабет - клинический синдром хронической гипергликемии и глюкозурии, обусловленный абсолютной или относительной инсулиновой недостаточностью, приводящий к нарушению обмена веществ, поражению сосудов (различные ангиопатии), нейропатии и патологическим изменениям в различных органах и тканях.
Большая социальная значимость сахарного диабета состоит в том, что он приводит к ранней инвалидизации и летальности, которая обусловлена наличием поздних сосудистых осложнений диабета: микроангиопатии (ретинопатия и нефропатия), макроангиопатии (инфаркт миокарда, инсульт, гангрена нижних конечностей), нейропатии. Так, по данным A..Krolewski с соавт. у больных, страдающих СД1, летальность вследствие инфаркта миокарда в возрасте 55 лет составляет 35% по сравнению с 6% у лиц того же возраста, но не страдающих диабетом.
Сахарный диабет распространен во всех странах мира и по данным ВОЗ в мире насчитывается более 150 млн. больных диабетом. В промышленно развитых странах Америки и Европы распространенность сахарного диабета составляет 5-6% и имеет тенденцию к дальнейшему повышению, особенно в возрастных группах старше 40 лет. В Российской Федерации по обращаемости в течение последних лет регистрируется 2 млн. больных диабетом (около 300 тыс. больных, страдающих диабетом I типа, и 1 млн. 700 тыс. больных диабетом II типа). Проведенные эпидемиологические исследования в Москве, Санкт-Петербурге и других городах позволяют считать, что истинное количество больных диабетом в России достигает 6-8 млн. человек. Это требует разработки методов ранней диагностики заболевания и широкого проведения профилактических мероприятий.

Принципы лечения

Лечение диабета является не менее сложной задачей, чем терапия других эндокринных заболеваний или нарушений обмена веществ. Выбор тактики лечения зависит от типа диабета, клинического течения, стадии развития болезни и др. Благодаря правильной терапии диабета мы не только продлеваем жизнь больному, но и задерживаем или предупреждаем развитие осложенений этого заболевания, к которым относятся нейропатия, нефропатия и ретинопатия.
Сахарный диабет в определенном смысле - неизлечимое состояние, поэтому успех зависит не только от правильно рекомендованного лечения, но и от тех взаимоотношений, которые установились между врачом и больным, а также от способности больного критически осмыслить состояние своего здоровья и регулярно выполнять все рекомендации и на¬значения врача. В этой связи приобретают особое значение вопросы, связанные с обучением больных введению инсулина, самоконтролю за проводимым лечением, соблюдению диеты и расчету необходимой калорийности питания (например, по хлебным единицам), а также навыкам определения глюкозурии и гликемии с помощью диагностических полос (диабур-тест, глюкотест и лабстикс для глюкозурии; глюкохром Д, гемоглюкотест и др. для определения гликемии). При этом удается достигать стойкой компенсации диабета, которая является основным условием профилактики ангиопатий.
Основным принципом лечения сахарного диабета, по В. Г. Баранову (1977), является нормализация нарушения обмена веществ, а критериями компесации нарушений обмена служат аглюкозурия и нормализация уровня сахара в крови в течение суток. Наряду с нормализацией показателей углеводного обмена в этом случае улучшаются показатели жирового, белкового и водно-солевого обмена.

Терапия сахарного диабета комплексная и включает в себя несколько компонентов:

1) диету;
2) применение лекарственных средств;
3) дозированную физическую нагрузку;
4) обучение больного и самоконтроль;
5) профилактику и лечение поздних осложнений сахарного диабета.
Задачей лечения сахарного диабета является достижение компенсации сахарного диабета. Под компенсацией диабета врачи-диабетологи в различное время понимали показатели метаболических процессов, незначительно отличающиеся один от другого, но являющиеся важными, как было показано в последнее время, для развития сосудистых осложнений диабета.
Роль оксидативного стресса в этиологии и патогенезе сахарного диабета

В этиологии и патогенезе сахарного диабета важная роль принадлежит активации процессов свободнорадикального окисления: дисбаланс между прооксидантами и антиокислителями, приводящий к избытку свободных радикалов и накоплению высокотоксичных продуктов - сводных радикалов.
Несмотря на значительные общие механизмы патогенеза макро- и микроангиопатий при сахарном диабете, клинические, да и патоморфологические характеристики этих поражений различны. Атеросклероз, который значительно чаще встречается при сахарном диабете, также развивается как результат взаимодействия нескольких факторов риска, к которым относятся гиперлипидемия и дислипидемия, инсулиновая резистентность и гиперинсулинемия, гипертензия, повышенная агрегация тромбоцитов, повышение свертываемости крови, снижение фибринолиза, нарушение функции эндотелия сосудов.
Характеристика поражения сосудов крупного и среднего калибра при сахарном диабете (макроангиопатия) практически не отличается от атеросклеротического, которое имеет место и у больных без диабета, за исключением того, что указанное поражение сосудов у больных диабетом встречается на 8-10 лет раньше, чем у их сверстников, не страдающих диабетом. Несмотря на отсутствие единой общепринятой гипотезы патогенеза атеросклероза, общеизвестно, что оксидативный стресс и влияние свободных радикалов являются одним из важнейших патогенетических факторов развития атеросклероза.

Сам факт нарушения равновесия оксидантной и антиоксидантной систем организма при сахарном диабете достаточно хорошо известен и не оспаривается большинством ученых. Однако причины развития этого дисбаланса и активизации перекисных процессов остаются не до конца понятными. По этому поводу, в настоящее время, высказывается целый ряд предположений. Некоторые авторы связывают его с нарушением метаболизма жирных кислот или углеводов, другие предполагают, что данные изменения более характерны для осложнений диабета, наконец, третьи объясняют это прямым антиоксидантным эффектом инсулина или предполагают у таких больных изначальное нарушение про/антиоксидантных систем которое приводит к развитию диабета 1-типа. Избыточное количество свободных радикалов кислорода выделяется активированными макрофагами и поврежденными b-клетками. Ь-Клетки необычайно чувствительны к токсическому действию свободных радикалов кислорода и процессы ПОЛ наиболее выражены в клетках островков Лангерганса . Островковые клетки имеют слабую антиоксидантную защиту и особенно уязвимы для свободных радикалов, что является одной из причин их лизиса при ИЗСД .

В целом, окислительный стресс при сахарном диабете может быть следствием следующих механизмов:
■ повышенного образования реактивных оксидантов, образующихся при окислении, как самих углеводов, так и углеводов, образующих комплексы с различными белками, а также в результате аутоокисления жирных кислот в триглицеридах, фосфолипидах и эфирах холестерина;
■ снижения активности антиоксидантной системы в организме, которая представлена глютатионом, глютатионпероксидазой, каталазой, супероксиддисмутазой, витаминами К, Е, С, а-липоевой кислотой и другими антиоксидантами (таурин, каротин, мочевая кислота и коэнзим Q10);
■ нарушения ферментов полиолового обмена глюкозы, митохондриального окисления, обмена простагландинов и лейкотриенов и снижения активности глиоксалазы;
■ нарушения концентрации или обмена глютатиона и ионов некоторых металлов.

Кроме того, ишемия, гипоксия и псевдогипоксия тканей, наблюдаемая при сахарном диабете, являются дополнительными факторами, способствующими повышенному образованию АКР в различных органах и
тканях.

Сосудистые осложнения при диабете развиваются в силу взаимодействия
целого ряда патогенетических механизмов, многие из которых являются
общими как для сосудистых осложнений при диабете, так и для развития
атеросклероза у людей, не страдающих диабетом.

«Специфическим» для диабета причинам развития сосудистых осложнений можно отнести полиоловый путь окисления глюкозы и гликирование белков связанные с гипергликемией и нарушением утилизации глюкозы. Эти достаточно сложные и многостадийные процессы в настоящее время достаточно подробно изучены. С точки зрения патогенеза сосудистых осложнений при диабете их объединяет то, что конечным этапом этих процессов является образование необратимых в химических реакциях веществ, которые получили название конечных продуктов гликозилирования (КПГ).

Образование КПГ на белках базальной мембраны (коллаген IV типа, ламинин, гепарансульфат протеогликан и др.) приводит к ее утолщению, сужению просвета капилляров и нарушению их функции (снижение адгезии эндотелиальных клеток, снижение пролиферации ретинальных перицитов, повышение пролиферации ретинальных эндотелиальных клеток и др.). Эти нарушения внеклеточного матрикса изменяют структуру и функцию сосудов (снижение эластичности сосудистой стенки, изменение ответа на сосудорасширяющее действие оксида азота и др.), способствуют более ускоренному развитию атеросклеретического процесса. КПГ принимают непосредственное участие в экспрессии генов, ответственных за образование различных белков, принимающих участие в развитии патологических и морфологических структур. В экспериментальных исследованиях показано, что введение КПГ мышам в течение 4 нед. сопровождается увеличением экспрессии генов и повышением синтеза белков, что имеет прямую корреляционную зависимость с количеством соответствующих мРНК, в том числе гломерулярного а-1 коллагена IV типа, а также ламинина Bj и (3^трансформирующего фактора роста.

Расшифрован механизм экспрессии генов под влиянием КПГ. Вначале указанные соединения связываются со специфическими КПГ-рецепторами, локализованными на моноцитах, макрофагах, эндотелиальных и других клетках, которые опосредуют трансдукцию этого сигнала посредством увеличения образования свободных радикалов кислорода. Последние в свою очередь активируют транскрипцию ядерного NF-kB фактора-регулятора экспрессии многих генов, отвечающих на различные повреждения.
Таким образом, при диабете, свободно радикальные патогенетические механизмы вносят как минимум двойной вклад в развитие в развитие сахарного диабета.
Таким образом представляется совершенно закономерным тот факт, что сегодня применение антиоксидантной терапии, которую по праву можно отнести к патогенетической, так как роль свободных радикалов кислорода в патогенезе сахарного диабета и его осложнений в настоящее время ни у кого не вызывает сомнений, является одним из обязательных компонентов комплексной терапии диабета и его поздних осложнений.

Применение антиоксидантов в лечении и профилактике и лечении сахарного диабет

• Антиоксиданты в дебюте СД: стратегия защиты бета - клеток. Большинство исследований посвящено применению антиоксидантов в дебюте СД 1 типа. Диабетогенные факторы (вирусы, химические вещества,интерлейкины) вызывают повреждение b-клеток посредством запуска свободнорадикальных реакций, в дальнейшем происходит цитолиз Ь-клеток под влиянием Т-лимфоцитов и аутоантител. На этих представлениях основано применение антиоксидантов для торможения деструкции Ь-клеток у больных СД 1 типа на этапе клинической манифестации. Данные многочисленных исследований свидетельствуют о перспективности использования антиоксидантов (в дополнение к инсулинотерапии) у больных СД 1 типа на этапе клинической манифестации с целью защиты b-клеток от опосредованного свободными радикалами аутоиммунного поражения. Также имеются клинические данные о влиянии антиоксидантов на функции Ь-клеток при СД 2 типа.
• Антиоксиданты в первичной профилактике СД.
Некоторые данные свидетельствуют о том, что развитию СД может
способствовать антиоксидантная недостаточность. Проводившееся в
Финляндии на протяжении 21 года проспективное исследование показало,
что низкая обеспеченность витамином Е является фактором риска СД 1 типа.
На животных (крысы линии ВВ) продемонстрировано, что прием
антиоксидантов способствует снижению частоты развития диабета и
отодвигает сроки его проявления.
Однако необходимы дальнейшие доказательства того, что прием антиоксидантов может снижать угрозу развития СД как в группах высокого риска, так и в общей популяции.
• Антиоксиданты в лечении и профилактике диабетических ангиопатий.
У пациентов с уже возникшим СД состояние окислительного стресса
поддерживается нарушениями метаболизма. Важнейшую роль при этом
играют аутоокисление глюкозы, неферментативное гликирование белков и
образование поздних продуктов гликирования (AGE's), усиление NADPH-
оксидазной активности, интенсификация сорбитолового пути,
недостаточность ряда антиоксидантных ферментов и неферментативных
скавенджеров свободных радикалов. С активацией свободнорадикальных процессов связаны нарушения, лежащие в патогенезе - диабетических ангиопатий: дисфункция эндотелия, дисбаланс прессорных и депрессорных систем, окислительная модификация липопротеидов, внутрисосудистое тромбообразование. Таким образом, антиоксиданты могут контролировать ряд патогенетических блоков формирования ангиопатий.
• Антиоксиданты в лечении диабетической нейропатии. В последние годы получены убедительные доказательства участия процессов свободнорадикального окисления в развитии диабетической нейропатии. Повышенная генерация свободных радикалов оказывает как прямой повреждающий эффект на нейроны и шванновские клетки нервных волокон, так и опосредованный, связанный с нарушениями кровотока и эндоневральной гипоксией. Доказано, что антиоксиданты способны предупреждать нарушения функций нервных волокон при СД.

Таким образом - антиоксиданты весьма перспективные препараты, способные оказывать протективное действие как на функцию b-клеток и секрецию инсулина, так и на механизмы развития ангио-, нейро -, ретинопатии и других осложнений сахарного диабета. Достижение стабильной компенсации заболевания и использование патогенетических средств являются необходимыми методами коррекции окислительного стресса у больных СД.
Материалы и методы исследования Количественный состав группы
Клиническое исследование и лечение проводилось 35 пациентам.

Возрастной состав группы
18 больных СД 1 типа в возрасте от 32 до 54 лет (средний возраст 46,2 ±6,3). 17 пациентов СД 2 типа - в возрасте от 48 до 70 лет (средний возраст 62,9 ± 6,7).

История основного заболевания
18 больных СД 1 типа в возрасте от 32 до 54 лет (средний возраст 46,2
±6,3). Продолжительность СД от 16 до 35 лет (в среднем 22,9 ±5,3). 17
пациентов СД 2 типа - в возрасте от 48 до 70 лет (средний возраст 62,9 ±
6,7). Продолжительность заболевания от 2 до 28 лет (в среднем 14,9 ± 7,3).

Из 35 больных СД у 10 больных обнаружена непролиферативная диабетическая ретинопатией, макулопатия. У 5 больных выявили препролиферативную ДР.

У 20 больных - пролиферативная ДР. Во всех группах у больных СД гликированный гемоглобин (HbAcl) в среднем
составил 8,2± 1,6%. В случаях с выраженной декомпенсацией сахарного
диабета, больных в исследование не включали. Всем наблюдаемым больным ранее проводилась лазерная коагуляция сетчатки.

В зависимости от стадии диабетической ретинопатии больные разделены на следующие группы:

Первая группа - составляет 15 больных с непролиферативной диабетической ретинопатией и макулопатией и препролиферативной ДР
Вторая группа -20 больных с пролиферативной ДР
Все группы были идентичны по всем показателям.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ СД (п=35)

Показатель Больные 1 группы (п=15) Больные 2 группы (п=20)
Пол (м / ж) 4/11 8/12
Возраст (лет) 50,2 ± 6,3 49,2 ± 6,7
Длительность диабета (лет) 18,4 ± 4,7 (5 - 28) 19,2 ± 6,4 (2 - 24)

HbAi (%) 8,9 + 2,6(6,7-10,6) 8,3 ± 1,8 (5,8 -8,4)
Холестерин
В крови
(ммоль/л) 5,6 ± 1,2 (4,8- 6,5) 4,3 ± 1,7 (3,9 - 5,9)

При сравнении показателей гликированного гемоглобина (HbAi) у больных 1 группы и 2 группы, уровень гликированного гемоглобина был выше у пациентов 1 группы, в среднем 8,9% ± 2,6% (6,7-10,6%). У больных 2 группы были отмечены чаще суточные колебания уровня сахара в крови. Повышение уровня холестерина в крови отмечено у 7 (46,7%) больных 1 группы, у 4 (20%) больных 2 группы.
Все больные предъявляли жалобы на снижение зрения, особенно в центре, искажение предметов, у части больных наблюдалось нарушение цветоощущения, что документально подтверждено данными компьютерной периметрии, ОСТ. У пациентов первой группы острота зрения была от 0,1 до 0,6 (в среднем 0,25 ± 0,23). На глазном дне у этих больных отмечено ретинальные геморрагии, твердые экссудативные очаги, локальный отек сетчатки. У больных второй группы острота зрения была от 0,01 до 0,7 (в среднем 0,3 ± 0,29). На глазном дне у этих больных отмечено неоваскуляризация, множество ретинальных геморрагии. Из 20 больных с пролиферативной ДР у 11 - на глазном дне отмечена стойкая стабилизация процесса.
Из 35 обследованных больных у 24 больных была гипертоническая болезнь 1-2 ст. Из 32 обследованных больных в отделении «диабетическая стопа» у 4 больных нарушена чувствительность стоп, 9 пациентов отмечали жжение и онемение ног, у 8 - наблюдали судороги, ноющую боль.
Оценка неврологических расстройств по НДСм у больных соответствовала умеренно выраженной ДПН. До начала лечения по шкале НСС сумма баллов у всех пациентов составила 6-8 баллов.

Методы обследования пациентов

В ходе исследования оценивалось:
1. офтальмологический статус
• острота зрения без коррекции
• острота зрения с оптимальной коррекцией
• объем аккомодации
• фотография - отображение глазного дна
2. неврологический статус
• шкала нейропатического симптоматического счёта
• шкала модифицированного нейропатического дисфункционального счёта
3. динамика показателей сахарного диабета
• гликозилированный гемоглобин - HbAl
• уровень гликемии натощак
4. состояние липидного обмена
• общий холестерин

Шкала Нейропатического Симптоматического Счёта.

Вопросы к больному.

Ощущаете ли Вы: Нет (0 баллов) Есть (1 балл) Усиливаются ночью (2 балла)
покалывание 0 2
жжение 0 2
онемение 0 2
ноющую боль 0 2
судороги 0 2
гиперстезию 0 1 2
Сумма: максимально 18 баллов

По Шкале Модифицированного Нейропатического Дисфункционального Счёта (НДСм), предложенной центром "Диабетическая стопа" г. Москва, исследовалась чувствительность (тактильная, болевая, температурная, вибрационная) на уровне тыльной поверхности большого пальца.
НДСм от 0 до 1 балла свидетельствует об отсутствии, либо наличии у пациента начальных признаков ДПН, НДСм от 2 до 4 баллов - об умеренно выраженной нейропатии, НДСм > 5 баллов - о выраженной диабетической периферической полинейропатии.

Терапия препаратом «Глюкоберри» проводили по следующей схеме - по 1 капсуле 3 раза в сутки в течение 3 месяцев.

Результаты после 1 месяца применения

Через 1 мес. у больных после приема препарата ГЛЮКОБЕРРИ отмечено улучшение зрения на 28,2%. У больных первой группы отмечено также уменьшение количества твердых экссудативных очагов, ретинальных геморрагии, уменьшился отек сетчатки. Пациенты второй группы отметили уменьшение плавающих помутнений, улучшение цветоощущения.

Результаты после 2 месяцев применения

Через 2 месяца после назначения препаратов острота зрения улучшилась на 32,1% у больных I группы в среднем от 0,25 ± 0,23 до 0,3 ± 0,36; на 18,5% - у больных II группы в среднем от 0,3 ± 0,29 до 0,35 ± 0,4.
Многие пациенты отмечали улучшение общего состояния. У больных восстановилась чувствительность стоп, значительно уменьшилось жжение и онемение ног, уменьшились судороги, ноющая боль.

Со стороны липидного обмена наметилась тенденция к улучшению, что отмечено в снижении уровня общего холестерина сыворотки крови до лечения - 5,6 ± 1,2; после лечения 5,4 ±0,7 ммоль\л.

Динамика баллов шкалы НСС у больных сахарным диабетом: до лечения у пациентов сумма баллов составляла 6-8, что соответствовало умеренно выраженной диабетической полинейропатии. После 2 месяцев терапии - 0-3 балла, что подтверждает эффективность терапии.
Таким образом, применение антиоксидантов (препарата «Глюкоберри») у больных СД с непролиферативной диабетической ретинопатией, макулопатией позволят улучшить остроту зрения, уменьшить отек сетчатки, количество твердых экссудативных очагов. У больных с пролиферативной ДР необходимо назначать препарат в стадии ремиссии. У этих больных препарат «Глюкоберри» позволяет сохранить стойкую стабилизацию в течение длительного периода.

Выводы

«Глюкоберри» в комплексной терапии сахарного диабета и его осложнений:
• улучшает параметры дисгликемии
• положительно влияет на липидный обмен
• замедляет развитие диабетической ретинопатии
• замедляет развитие периферической диабетической полинейропатии -
способствует восстановлению поверхностной и глубокой
чувствительности, заживлению трофических изменений
• отсутствие нежелательных эффектов обеспечивает высокую
комплаентность применения.